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GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求

发布日期:2021-08-08 浏览次数:

无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:
A级:相当于100级(层流)
高风险操作区,如:灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s。
应有数据证明层流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用单向流或较低的风速。
B级:相当于100级(动态)
指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级(相当于10,000级)和D级(相当于100,000级)
指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:
  悬浮粒子最大允许数/立方米a
洁净度级别 静态(b) 动态(b)
  ≥0.5 m(d)     ≥5μm   ≥0.51μm(d)     ≥5μm
    A级     3500     1(e)   3500     1(a)
    B级(c)     3500     1(e)   350,000     2,000
    C级(c)     350,000     2,000   3,500,000     20,000
    D级(c)     3,500,000     20,000   不作规定(f)   不作规定(f)

 
注:
(a)指根据光散射悬浮粒子测试法,在指定点测得等于和/或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定,并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。
A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3,C级区也宜达到此标准。
(b)生产操作全部结束,操作人员撤离生产现场并经15~20分钟自净后,洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时,产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果,可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。
(c)为了达到B、C、D级区的要求,空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器,如:A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。
(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-1 0.5μm悬浮粒子的洁净度级别。
(e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子,由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子,因此将标准设成1个/米3,但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素,可采用20个/米3的限度标准。在进行洁净区确认时,应达到规定的标准。
(f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。
   温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质,这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
 
洁净区微生物监控的动态标准(a)如下:
      浮游菌 沉降菌( 90mm) 表面微生物
级别 Cfu/m3 cfu/4小时 (b) 接触碟( 55mm)  cfu/碟 5指手套  cfu/手套
  A级     <1     <1     <l     <1
  B级     10     5     5     5
  C级     100     50     25     -
  D级     200     100     50     -
 
注:
(a)表中各数值均为平均值。
(b)可使用多个沉降碟连续进行监控,但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。
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